[导读]:本文(《前列腺癌的诊断和治疗(下篇)治疗的进展》)由来自阿克苏的合作伙伴投稿,并经由本站(前列腺资讯网)结合主题:前列腺癌根治术后远期转移的治疗,收集整理了众多资料而成。主要记述了前列腺癌,肿瘤,多西他赛,adt,前列腺肿瘤,性功能,前列腺癌症状,癌症治疗等方面的信息。相信从本文您一定可以获得自己所需要的!

JAMA

6.27.2017

本研究对2011年1月1日至2017年3月31日期间发表的文章进行分析。对前列腺癌的诊断和治疗进行综述。此为下篇:前列腺癌治疗的进展。

前列腺患者是美国男性最常诊断的肿瘤,每年的新发病例超过16万,目前诊美国的前列腺癌患者已达到330万。尽管前列腺癌经常表现为惰性,但依旧是男性第三大致死性肿瘤。 

危险分层系统,成像技术,生物指标的进步,提升了前列腺癌的预后。局部治疗联合疾病监测的治疗手段。对手术和放射治疗相关的副作用,有了进一步的了解。疾病早期使用多西紫杉醇以及阿比特龙,恩杂鲁胺等新药,让转移性前列腺癌患者的中位生存期提高到5年。

风险权衡与共同决策

传统上,治疗手段的选择,需考虑预期生存时间和其它原因导致的死亡。在多个RCT研究中,其它原因导致的死亡高于前列腺癌的致死。

Prostate CancerOutcomes Study(一项美国的局限性前列腺癌前瞻性研究)中收集的数据显示,其它原因导致的死亡风险可以归因为合并症和年龄的作用。不同的前列腺癌风险层级中,前列腺癌的10年的癌症死亡率为3-18%。合并合并症的患者因其它原因的10年死亡率为33%,甚至更高。

患者偏好和价值在制定治疗决策中的角色愈发重要。共同决策促进了医生与患者一同做决定的过程中的合作,至少有一个机构将其应用于前列腺癌筛选。共同通决策可以通过,文字,私人咨询,以及互联网工具产品达成。

尽管1项包括14个RCT研究的荟萃分析只证实了医患共同决策与结局之间微弱的关系,但近期更多的研究提示了共同决策对于决策制定和治疗选择的潜在作用。

局灶性前列腺癌的治疗

诊断为局限性前列腺癌的患者(定义为没有检查出区域淋巴结转移和远期转移)有3个主要的选择:期待疗法,手术和放疗。期待疗法(监测前列腺癌进展且不接受特定的治疗)包括观察和积极监测。

观察包括缓解症状的姑息性治疗,积极监测包括PSA的系列检测,查体,前列腺活检,或者上述手段联合,以监测疾病进展,治疗发展为严重疾病的患者。多项队列研究支持在特定的患者群体中进行观察和积极监测。

研究指出观察和积极监测后患者转移和前列腺癌死亡的风险为0-6.1%。例如,其中一项研究中,1298名极低风险前列腺癌的患者,经过60个月的随访后,0.5%出现转移,0.15%因前列腺癌死亡。

英国的The Prostate Testing for Cancer and Treatment(ProtecT)trail 中,共纳入1643名局灶性前列腺癌的患者,其中545名接受了积极监测,553人接受手术治疗,545人接受放射治疗。在这项研究中,积极监测组别监测血清PSA,当PSA水平升高超过50%时考虑治疗,而不需要反复的活检。在120个月的随访中,ProtecT发现8个人(8/545,1.5%)在积极监测中死于前列腺癌,与手术和放疗组别的死亡率没有显著差异(手术0.9%,放疗0.7%)。尽管积极监测组别中一半的患者最终接受了治疗,但他们有更好的生活质量。随着对最佳监测方法的不断研究和讨论,一些研究支持对低危患者进行积极监测。

对于罹患更严重的癌症的患者,手术和放疗是有效的治疗方法。例如PSA>10ng/mL,或者在肛门指诊中发现结节的患者。

3个RCT研究对比了手术、放疗和期待疗法。The Prostate Cancer Invervention versus Observation Trail (PIVOT) 随机将731名患者分成两组,分别接受前列腺根治术和观察。PIVOT因不完全的和不健康的研究群体存在一些研究方法上的局限。尽管PIVOT中,两个组别的前列腺癌致死与全因死亡没有显著差别,但PSA>10ng/mL患者群体中,接受手术的患者的全因死亡和癌症别死亡率都比接受观察的患者好(全因死亡率48.4% vs 61.6%,癌症别死亡率5.6% vs 12.8%)。

The Scandinavian Prostate Cancer Group Study 4随机将695名患者分成手术和观察组,76%的患者是可触及的肿瘤(临床分期≥T2)。结果表明随着时间的推移,手术优点逐渐的显现。在治疗10-18年后,原来20个人中1人通过前列腺切除术避免了死亡,变成每8人中就有1人通过前列腺切除术避免了死亡。在这期间可看出转移和雄激素阻断治疗需求的显著减少。

在 ProtecT 队列中,手术组和放疗组,与积极监测组相比,降低了疾病临床进展的风险(分别为8.3%,8.4%和20.6%;P<0.001以及转移的风险(分别为2.4%,2.9%和6.1%;P=0.004)。在更长时间的随访中,这些优势会变成死亡率上的优势。

ProtecT是第一个手术与放疗作对比的随机对照实验。以往的荟萃分析显示,大多数的观察性研究提示手术降低总体前列腺癌致死率。但ProtecT并没有体现各组别总体死亡,前列腺癌死亡和肿瘤转移间的差别。此研究报道了不同疗法在功能上的显著差异,接受放疗的患者与手术患者相比,尿控和性功能较好,但有更多遗尿症和肠道功能紊乱。

美国的2个基于人群的前瞻性队列研究,为治疗相关不良反应提供了更多的信息。

研究证实接受放疗的患者有短期的尿道梗阻和尿路刺激症状,肠道功能紊乱,激素水平紊乱,接受手术的患者则会经受长期的性功能降低和尿控异常。相反的,有一些患者(尤其是基线情况异常的患者)在接受前列腺根治术后,尿路梗阻和尿路刺激症有改善。这些研究结果为前列腺治疗方案的共同决策提供了非常重要的信息。

手术和放疗技术的发展,是RCT研究数据解读的挑战。

在手术领域,开放性前列腺根治术在很大程度上被机器人手术取代。两个荟萃分析提出机器人手术与开放性手术相比,患者在术后1年时有更好的排尿功能和性功能。然而在一个326名患者的单中心RCT中,机器人手术与开放性手术相比,虽然出血量低,住院时间短。但是在切缘阳性率和术后3个月的功能方面没有显著优势。尽管是随机试验,但此RCT研究中术者为2个高水平的外科医生,因此结果可能不具有普适性。

放射治疗也有技术上的进步。

和手术一样,调强放射疗法也基本替代了3D适形放射疗法。两种方法都通过计算机软件和横截面成像制定放疗方案,但是调强放射疗法可以通过发送非单一形态的射线以适应不规则形状的器官,因此减少对周边组织的放射,以及对尿路和肠道的毒性。因此,前列腺组织可以接受高剂量的放疗,从而达到更好的癌症控制。

大剂量分割(hypofractionation)通过提高了每次治疗的剂量,减少疗程,减少治疗的间隔时间。即使大剂量分割放疗与传统放疗有相当的癌症治疗结果,但是一些研究提示大剂量分割放疗轻度增多了急性的肠道毒性和后期尿路毒性。

立体定向放疗是大剂量分割放疗的极端形式,它向5-7个位点定向输出外射线,通过特定的影像学制定放疗方案并进行监测。

2期临床研究证实了相似的短期癌症控制效果,但是存在潜在的更高的尿路毒性。某些研究报道,高剂量率短距离放射疗法取得了良好的治疗效果。与低剂量率短距离放射疗法(永久放射粒子植入)相比,高剂量率短距离放射疗法通过在多个区域安装临时的导管提供更高剂量的放疗。

一个RCT研究包含218名患者,在外照射基础上叠加高剂量率短距离放射治疗,证实即使低于一般的放射剂量也可以增加局部肿瘤的控制率。

综合来说,技术上的进步与病灶定位,治疗位点定位和追踪的进步相关联。

随着影像学技术的提升,以及减少治疗相关疾病的意愿。出现了很多新型的局部治疗方法,包括局部冷冻治疗,高强度聚焦超声,激光疗法,短距离放疗,以及其它多种能源。现有的队列研究倾向于研究侵犯性较低的肿瘤,不同的治疗方式的治疗成功率变化很大,残余肿瘤率分布在5.1%-45.9%之间(而在严重肿瘤中,肿瘤残存率分布在0%-13.4%之间)。RCT研究将局部治疗与积极监测,前列腺切除,放疗,以明确局部治疗在前列腺癌治疗中的功效。 

特定的患者,可能需要联合治疗。临床指南建议接受放疗的患者同步接受ADT,尤其是病情较重的患者。ADT除了有增敏的作用,RCT研究还证实了给予中危患者短期ADT(6个月),给予高危患者长期ADT(≥24个月)治疗,在肿瘤控制上相关优点(例如,局部控制,疾病进展,生存)。

RCT研究支持辅助放疗在术后病理高危患者(例如T3,切缘阳性)的局部控制和生化复发上的优势。因此,患者术前或术后都应该考虑辅助放疗。近期,一项包含760名患者的RCT试验,研究了ADT和放射疗法对术后生化复发患者的作用。在研究的第12年,接受了ADT和放疗的患者的转移和死亡明显低于只接受放疗的患者。

转移性前列腺癌的治疗

雄激素阻断疗法一直是转移性前列腺癌的一线治疗方法。但是,这种治疗一直存在毒副作用,除了一些明确的副反应(例如骨质疏松,代谢改变,性功能障碍,潮热)外,也有心脏合并症和认知障碍的报道。

一项荟萃分析指出ADT与心血管死亡风险增加并没有关联,而对临床研究的回顾性分析提示,心脏相关疾病的发生与患者长期存在的健康问题相关。

各种理论中也考虑到了间歇性ADT。一项荟萃分析报道间歇性ADT治疗与持续ADT治疗相比,在疾病进展,肿瘤别生存和总生存率上没有劣势。很多患者虽然在治疗间歇期没能达到正常的睾酮水平,但在身体机能和性功能方面有所恢复。 

两项RCT研究强调了多西他赛的潜在作用,多西他赛之前被用于对ADT无反应的患者。在ChemoHormonal Therapy VersusAndrogen Ablation Randomized Trail For Extensive Disease in Prostate Cancer(CHAARTED )中,790名有转移的前列腺癌患者被随机分到ADT治疗组和ADT联合多西他赛治疗组。多西他赛让高瘤负荷的患者(内脏转移,或者≥4处骨转移包括椎体和骨盆后转移)有更大的获益,将中位生存期从44.0个月增加到57.6个月(HR,0.61;95% CI, 0.47-0.80),并且将无进展生存期从11.7个月提升到20.2个月(HR,0.61;95% CI,0.51-0.72)。

Systemic therapy in advancing or MetastaticProstate Cancer: Evaluation of Drug Efficacy (STAMPEDE)共涉及2962名患者,他们有局部进展或者转移性前列腺癌。在该研究中,多西他赛推迟了生化复发、疾病进展,将前列腺癌致死时间推迟了17个月(HR,0.61;95% CI,0.53-0.80),将总生存时间延长了10个月(HR,0.78;95% CI,0.66-0.93)。

在两个研究中,多西他赛耐受性佳,CHAARTED 中86%,STAMPEDE中77%的参与者完成了整个研究过程。

在许多病例中,转移性前列腺癌对ADT无反应,或者发生耐受(去势复发的转移性前列腺癌)。2010年以来,多药联合和新型治疗在RCT研究中显示出了对生存和生活质量的提高。

其中两种药物作用于雄激素轴:醋酸阿比特龙阻断雄激素的生物合成,恩杂鲁胺阻碍雄激素受体的信号传输。无论是在多西他赛之前或者之后使用,这些治疗都延缓了疾病的进展,提升了生存和次要终点(例如骨科相关事件,疼痛,生活质量)。

西普鲁塞T是一种自体细胞免疫治疗方法,是第一种FDA批准的肿瘤疫苗。西普鲁塞T与安慰剂相比将中位生存期延长了4.1个月。这种治疗通常适用于无症状或者症状轻微的患者,当患者PSA处于低水平时,能取得更好的效果。

卡巴他赛,是新型的微管蛋白结合紫杉烷,与米托蒽醌相比将中位生存期提高了2.4个月。然而很多患者因药物的高毒副作用(例如,中性粒细胞减少,腹泻),未能完成治疗。

ADT无反应的转移前列腺患者的治疗中,一个焦点是骨骼健康。

狄诺塞麦是与细胞核因子κ-B受体激活物对抗的人单克隆抗体,促进成骨细胞的生成和增殖。与唑来膦酸相比,用狄诺塞麦对去势复发的前列腺癌和骨转移采取预防性治疗,将首次骨相关事件推迟了3.6个月,并且有相近的毒副作用,但是在管理后更易减轻。

223镭,一种可以与骨转移灶选择性结合的α射线粒子,与安慰剂相比,将中位生存期延长3.6个月,并将首次骨相关事件推迟5.8个月。而这些优势与联用二磷酸盐(如,唑来膦酸)无关。223镭还延缓了生活质量降低的过程,让患者在总体上获益。

多重模式治疗以及精准医疗,对于转移性前列腺癌患者来说是潜在的未来进步的治疗手段。近期的数据提出有区域淋巴结转移的患者可能从放疗联合ADT中受益。

不止如此,一个RCT研究对于高危前列腺癌患者在局部治疗前(87%放疗,6%前列腺切除),应用ADT联合多西他赛和雌氮芥和单纯使用ADT治疗效果。研究发现ADT联合多西他赛和雌氮芥减少了29%的疾病复发或者进展。

此外,局部治疗对于阳性淋巴结有效,对有限转移灶的患者有潜在的应用价值。同时,患者个体肿瘤分子生物学会越来越多地指导转移性前列腺癌患者的治疗。

根据最近的研究,DNA修复基因的异常(例如,BRCA1,BRCA2)或者雄激素受体的多样性,可以被用来挑选更有效的治疗方法(例如,多西他赛,与恩杂鲁胺,醋酸阿比特龙之间的选择)。

前列腺癌的总体生存

前列腺癌的5年生存率接近100%,所有被诊断为前列腺癌的患者都需要面对诊断和治疗带来的后果。为了帮助患者,监护者和临床医生掌控治疗的这一方面,美国癌症协会发布了前列腺生存指南(关于治疗后,患者的生活和健康状况)。指南给出了详细的建议,包括提升健康水平,癌症监测和筛查,以及躯体,心理压力,社会支持,诊疗协调等信息。

从药理学,心理学,行为学方面给予患者支持,以减少患者痛苦。对于罹患疾病的患者,磷酸二酯酶5抑制剂可以提升患者性功能,联合一些其它的治疗可以提升性体验。盆底功能训练可以帮助前列腺切除术后尿失禁的患者重新获得尿控。饮食和锻炼干预可以提高生活质量,尤其是对于接受了ADT的转移性前列腺癌患者。行为疗法(不论是线上的还是线下亲身的)可以帮助患者面对疾病和治疗相关副反应带来的压力。

通过这些支持性手段,癌症幸存者可以从长期的监测随访和长期副反应中振作起来并坚持下去。

内容来源:Litwin,M, Tan, H. The diagnosis and treatment of prostate cancer.JAMA.2017;317(24):2532-2542. Doi:.10.1001/jama.2017.7248.

上篇内容:

前列腺癌诊断上的进展

  • 前列腺癌风险分层

  • 前列腺活检的诊断作用

  • 预后因子和影像相关生物指标

  • 前列腺癌分级的进展

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